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免疫系统儿科“神药”匹多莫德 美国欧盟未获上市

每经记者周程程

实习记者顾杰

每经编辑陈旭

近期,医药资讯与信息服务平台“问药师”创始人、北京和睦家医院药师门诊主任、中国协和医科大学药学硕士冀连梅一篇质疑药品匹多莫德是否具有疗效的文章,让更多人认识了这种药。

冀连梅认为,目前尚未有科学的大样本量人群研究数据及临床研究证明其疗效。有医生对这一说法表示支持。一位湖北地区三甲医院医生对《每日经济新闻》记者坦言,很庆幸其所在的医院里没有匹多莫德。

一边是对较低的样本数量能否支撑其疗效的讨论,另一边是关注的焦点又集中于该药可观的销量背后是否存在滥用。那么,这种饱受争议的药品在国内及海外医药市场到底是一个什么状况,在资本市场又涉及哪些企业呢,《每日经济新闻》记者对此进行了调查。

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现象篇热销药品适应症堪比“万金油”

很多人听说匹多莫德这一药物,是在儿科用药当中。有医生告诉《每日经济新闻》记者,从临床上来看不少患儿在使用这种药。

一位三甲医院的儿童药师对记者表示,其所在医院确实在使用匹多莫德。一般情况下,急性感染的时候不使用,譬如急性呼吸道感染,本身疾病的病程很短,用免疫调节剂对病情并没有很大帮助。但如果是慢性反复感染,则会使用匹多莫德以增强儿童抵抗力。

到底是有多少患儿在使用该药,目前尚未有明确数据。但从网络上以及医院里许多家长的咨询来看,预防感冒、发烧咳嗽、鼻炎扁桃体炎等疾病都有使用的情况。

而从匹多莫德的说明书来看,该药的适应症也十分广泛,堪称“神药”。除上述病症外,泌尿系统感染、妇科感染也可使用。

冀连梅表示,从临床上来看,匹多莫德所标注的适用范围几乎已经达到“万金油”的程度,像湿疹、荨麻疹等也在使用,这从临床上看并不科学。

公立医疗机构年销量超16亿

匹多莫德最早是1993年在意大利上市并应用于临床,之后于1998年进入我国,并从2001年起作为仿制药在国内开始生产。

对于匹多莫德的销售额,尽管并未有官方数据发布,但分别从公立医院、零售端等数据也可看出,近些年匹多莫德的销售额十分可观。

国家食品药品监督管理总局(CFDA)南方医药经济研究所米内网数据显示,2013年到2015年这3年期间,匹多莫德在城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心以及乡镇卫生院的总销售额呈现明显上升态势,分别达到14.63亿、16.26亿、17.07亿元。而2016年的销售稍微有所下滑,销售额为16.78亿元。

而在零售方面,匹多莫德也表现不俗。中康CMH数据显示,在2016年,匹多莫德以4.27亿元的成绩一跃成为国内零售终端西药销售额前100名中的“新面孔”,位居第70名,而此前的2015年该药只排在第130名。

由此看来,2016年匹多莫德在上述公立医院与零售端的总销售额已超过20亿元,尽管记者尚未获取该药在民营医院的总销售情况,但若将1.6万余家民营医院考虑在内,销售额必然还会增加。

医药咨询公司艾美仕统计的数据显示,2016年全国匹多莫德销售额有可能达到30亿~50亿元。

使用一疗程往往花费数百元

在高销售的背后,人们更关注该药品广泛的适用范围。

作为免疫调节剂,匹多莫德的说明书显示,该药适用于机体免疫功能低下患者的上下呼吸道反复感染(咽炎、气管炎、支气管炎等);耳鼻喉科反复感染(鼻炎、扁桃体炎、鼻窦炎、中耳炎);泌尿系统感染;妇科感染;并可用于预防急性感染,缩短病程,减少疾病的严重程度;可作为急性感染期的辅助用药。

冀连梅表示,匹多莫德所标注的适用范围,几乎已经达到“万金油”程度,这在临床上并不科学。

而该药在儿科的使用情况,也被质疑存在“滥用”。《每日经济新闻》记者在百度、微博上搜索“匹多莫德”关键词发现,近些年来,家长对于儿童能否使用匹多莫德的咨询不断。

例如,有家长咨询一月内孩子感冒发烧3次,医院开了匹多莫德,是否可以使用;也有家长询问,医生开了2个月的匹多莫德,但不知一直喝是否会有副作用等等。

冀连梅对记者表示,家长是无法从专业的角度去判断药品疗效的。从很多家长那里得到的反馈是,因为医生开了匹多莫德,家长便买了这种药。“而家长和家长之间也会就孩子的情况相互交流经验,会说你看医生让我的孩子吃这个药来提高免疫力,你(的孩子)也吃吧,就会出现跟风购买的情况,然后这个药品很容易就被炒起来了。”

此外,匹多莫德的使用疗程时间较长,也为其销售额的增长起了一定的作用。

一位湖南地区三甲医院药师对《每日经济新闻》记者表示,意大利的药品说明书上相对更为详细,显示处于急性感染期的儿童用药两周,而预防或者治疗慢性感染疾病的时候则用药至少两个月。“国产匹多莫德和意大利进口药在使用上基本没有区别,只是说明书会稍有区别。”

上述湖南地区三甲医院医生对《每日经济新闻》记者表示,由于各省药品中标价格不一致,所以匹多莫德的价格也会有些区别。其所在医院药房同时有国产匹多莫德以及意大利进口药。其中,意大利进口药价格一盒在230元左右,而国产规格不同,价格在40~90元的都有,一般低于100元。

记者由此推算,一般意大利进口匹多莫德口服液一盒规格为10瓶,按每日使用一瓶计算,若需使用2个月,则费用在千元以上;若使用国产药,按一盒6到8瓶的情况计算,最少也要花费400元左右。

而根据冀连梅了解到的情况,从一些家长处得到的反馈是,在匹多莫德的使用上,用药3个月以上的情况也是存在的。

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质疑篇国外“冷门药”国内遭受“热质疑”

作为一款1993年便已上市的药品,匹多莫德在国外远远谈不上“热门”——除了在原研发国意大利以外,该药品在欧盟、美国等主流医药市场并未获得注册、上市,而且研究论文数量也显得不足。也正因为如此,该药品在国内引发的质疑和讨论显得与其在国际上的籍籍无名颇有些不相适应。

国外:上市25年研究论文不足百篇

实际采访中,《每日经济新闻》记者发现,对家长而言,医药费用并不是考虑是否用药的决定性因素,匹多莫德的疗效以及是否安全才是他们最关心的重点。

冀连梅表示,有很多家长来向她咨询匹多莫德的疗效及安全性,这也是她关注这个药物的原因。

冀连梅通过检索Pubmed和循证医学数据库考科兰(Cochrane),均没有看到高质量的随机双盲安慰剂对照的大样本量临床研究,没有可靠的人体研究证实匹多莫德用于儿童安全有效。

公开资料显示,PubMed是由美国国立医学图书馆国家生物技术信息中心开发研制的基于Web的网上医学文献检索系统。该系统具有强大的检索和链接功能,是目前世界上查找医学文献利用率最高的网上免费数据库。

上述湖南地区三甲医院药师也对记者表示,Pubmed是业内所熟知且常用的医学领域数据库,相关英文文献都可以在其中检索到。

1月中旬,《每日经济新闻》记者在Pubmed上以Potimod(匹多莫德)为关键词搜索后发现,一共仅99篇论文,研究者主要集中在中国和极少数几个欧洲国家如意大利、俄罗斯。

记者注意到,第一篇论文由意大利人发表于1990年,此后也一直是意大利人唱“独角戏”。一直到2002年,希腊人发表了论文,才结束这一状态。

显然,作为一款上市25年的药品,国际上对其研究的文献数量显得过少。

在相对不多的论文数中,冀连梅表示,在评估一些论文的可靠性时,有时也会看一看文章最后的“声明”处,此处会提及该研究是由谁来支持,以及研究的作者来自哪里等信息。而在匹多莫德的国外研究论文中,一些研究的支持方就是药厂,这就使得研究者是否中立要打上一个问号。

更为重要的是,从针对该药用于儿童的研究中,无论国内还是国外的研究,在论证其是否有疗效方面,样本量都显得不够大。

《每日经济新闻》记者注意到,在上述99篇论文中,关于儿童的只有9篇,样本数最大的为748名,而其他研究的样本数量大多集中在几十人到100多人的情况。

例如,一篇研究了100名3~10岁反复呼吸道感染的儿童的论文,研究得出的结论是服用匹多莫德可能有预防反复呼吸道感染的作用,但同时作者也在文章结尾处坦陈,这个研究样本量较小,因此结论还需要进一步的高质量临床试验研究加以验证。

国内:临床研究样本数量被指不足

与Pubmed上论文数量相比,我国知网上集纳的关于匹多莫德研究报告数量较多,记者以“匹多莫德”为关键词进行检索,共得到近1400条中文研究论文。

不过,国内的研究样本数量同样较小,大多集中在几十个到上百个。即便一些大样本量的临床试验,在冀连梅看来,研究设计上是否有足够的科学性依然存疑。

例如,有一篇论文研究结论是匹多莫德对学龄前儿童预防疾病有帮助,但仔细研读整篇论文,其入组的样本人群为3个月到10岁的患者,这并不符合学龄前儿童的年龄设定。

冀连梅指出,还有一些论文通篇研读完之后,发现使用的统计学方法是错误的,而统计错误对医药研究来说是致命的错误,不足以支持结论。

冀连梅表示,对临床推荐患者用药有意义的研究应当是临床研究,而高质量的临床研究是需要有大样本的随机双盲对照研究、系统综述及Meta分析,专家通常会根据这样的科学证据来评估某个药品是否值得常规推荐给患者使用。

双盲试验是指被试者和试验者都不知道自己使用的是研究药物还是安慰剂。系统综述则是针对某一具体的临床问题系统、全面地收集全世界所有已发表或未发表的相关的临床研究文章,用统一、科学的评价标准筛选出合格的研究,进行质量评价,用统计学方法进行定量的综合,或用描述性方法进行定性的综合,得出可靠的结论,并随着新的临床研究结果的出现及时作出更新。Meta分析指的是对具有相同目的且相互独立的多个研究结果进行系统的综合评价和定量分析的一种研究方法。

“而匹多莫德很多试验设计没有严格地使用随机双盲安慰剂对照进行。同时,一些临床研究没有大样本量,样本量都太小,就不足以证明其有效或无效。所以我得出的结论,就是我也不知道它到底有效还是没效,它的疗效是不明确的。”冀连梅说。

另一方面,由于使用时间较长,家长也担忧匹多莫德是否存在不良反应。

冀连梅表示,匹多莫德的化学结构是双肽,理论上来说一般不会有严重不良反应。但是药品毕竟是化学生产的,不能排除生产过程中添加辅料会造成什么样的影响。确实也有些家长反映,吃药后有长疹子的情况。

从实际情况来看,匹多莫德的不良反应数量及症状的确不多。

冀连梅指出,世界卫生组织有一个不良反应的数据库系统,那个数据库系统收集了188例关于匹多莫德的不良反应,其中85%的病例来自中国。这些病例中倒没有严重不良反应的情况,多为起皮疹或者呕吐等常见的不良反应。

匹多莫德未在美国欧盟注册?

尽管没有明确的临床研究能够证明其疗效,但是匹多莫德仍然在我国儿科“受宠”。除意大利与我国外,匹多莫德还在希腊、墨西哥、俄罗斯、乌克兰等20多个国家上市。

《每日经济新闻》记者在国际上以审核药品严苛而著称的美国药品监管部门FDA官网与在欧盟药品上市信息EMA数据库中进行检索,未检索到任何和“Potimod”关键词相关的内容。也就是说,匹多莫德并未在美国和欧盟注册上市。

而此药想要进入巴基斯坦时,也遭到了拒绝。《每日经济新闻》记者在巴基斯坦药品监管部门DRAP官方网站共找到两份提及匹多莫德的药品注册局会议记录文件。分别是《注册局第248次会议记录》和《注册局第256次会议记录》(第238次会议之前的记录未提供下载)。

会议记录中会先回顾一些之前的注册过程,然后是当次会议新内容。《注册局第248次会议记录》显示,一家名为Pharmatec Pakistan的制药公司曾申请注册一款名为Polimod Syrup的药品,该款药品的成分即匹多莫德,申请信息显示,每5毫升该药品含有匹多莫德285.7毫克。在第227次会议上,注册局推迟了该注册申请,并要求对配方进行说明。

随后该公司提供了具体的配方说明。但在之后的第237次会议上,注册局再次推迟了注册申请并把这一案例提交给专家组征求意见。

此后,《注册局第256次会议记录》显示,在2015年3月的第248次会议上,前述专家组认为,该匹多莫德是一种具有免疫调节剂活性的合成二肽,据报道该药可用于治疗和预防儿童和成人的某些感染。但是,匹多莫德的有效性和安全性需要进一步的评估。该药物没有被任何一本标准的药理学教科书提及。虽然该药物在中国、韩国和俄罗斯等少数国家有销售,但是它没有得到EMA和FDA的批准。审慎的做法是等待对该药物的更精细和真实的评估出现。会议记录的结论是“不建议注册”。

在此次会议上,注册局考虑了上述意见,但没有直接拒绝注册,而是把这一案例提交给另外的医学专家征求意见。

随后,在2016年2月的第256次注册局会议上,该公司称其已在希腊、意大利、俄罗斯和印度提交了可用性证据,因此,要求重新考虑授予上述产品的注册。但最终注册局在此次会议上驳回了该药品的注册申请,理由是其有效性和安全性尚未确定。

此外,注册局认为,希腊、意大利、俄罗斯和印度等机构的批准无法满足药品注册所需的安全性、有效性和质量标准。

有一名三甲儿童医院药师对记者表示,尽管美国FDA以严苛著称,但这并不能表示没在美国上市就说明药品有什么问题。各国间的审批标准并不相同,也可能会有流程上或其他的原因。

但上述三甲儿童医院药师坦言,从目前的信息来看,匹多莫德的确缺乏能明确证明其疗效的大样本疗效评价试验,这也是导致其引发争议的主要原因。

观点篇临床试验能否支撑疗效业内引发广泛争议

若想要回应外界关于匹多莫德的质疑,科学的临床试验数据才更有说服力。但在研究样本数量被指不足的情况下,生产厂家和一些医药行业人士对药品的疗效产生了较大的争议。

药企:生产方人士称疗效有一定佐证

一位医药研发领域人士对《每日经济新闻》记者表示,按照食药监总局当时的要求,当原研药在我国上市且专利期已过的情况下,国内药企就可以进行仿制申请。除提交相关申报资料外,至少三期临床试验也是必不可少的,这是决定药品是否能够上市的重要步骤。

我国2007年版的《药品注册管理办法》规定,药企进行仿制药申请,需先通过省级层面审查,并现场抽取连续生产的3批样品,送药品检验所检验。符合规定的,则相关检查报告及申报资料递交国家食药监总局药品评审中心并进行审核。

国家食品药品监督管理局药品审评中心依据技术审评意见、样品生产现场检查报告和样品检验结果,形成综合意见,连同相关资料报送国家食品药品监督管理局。符合规定的,发给药品批准文号或者《药物临床试验批件》;不符合规定的,发给《审批意见通知件》,并说明理由。

值得注意的是,《药品注册管理办法》规定,申请人完成临床试验后,应当向国家食品药品监督管理局药品审评中心报送临床试验资料。国家食品药品监督管理局依据技术意见,发给药品批准文号或者《审批意见通知件》。

这也为上市药企证明匹多莫德具有疗效提供了佐证。南京海辰药业(41.730, 0.08, 0.19%)证券部员工对《每日经济新闻》记者表示,因为这个品种在食药监总局批的时候,肯定是有一定疗效才批准的。品种上市之前的研发数据肯定是支持这个品种,这个疗效方面有一定的佐证。

江苏吴中(9.460, 0.03, 0.32%)也在上证e互动中回答提问时表示,公司匹多莫德这个产品是经过国家药监局严格审批后拿到生产批件,并严格按照国家GMP认证要求生产出符合国家质量标准的产品。至于该产品临床情况怎样,只有使用过的医生及相关专家最有发言权,相信他们的观点及发表的文章是经过对该药品临床数据收集、统计分析后形成的,具有循证医学的依据。

但在业内一些专家看来,匹多莫德能够上市并不意味着能以此证明其确实有效。

一位不愿具名的医药行业观察人士对《每日经济新闻》记者表示,医药行业曾经经过一段发展的“灰色时期”,某些特定时间批准上市的一些产品疗效的确存在疑问。所以,目前我国也启动了西药的一致性评价与中药的上市后再评价,也是为了让不具备疗效的药品出局。

学者:企业可提供临床数据自证疗效

值得注意的是,对于外界的质疑,进口“匹多莫德”药品的生产方普利化学工业有限公司于1月29日回应称,一系列研究成果已充分证明了匹多莫德的有效性与安全性。为了进一步阐释匹多莫德的有效性,针对中国市场,普利化学表示将通过发布处方指南、患者用药指南、临床数据评价和患者数据收集等方式,进一步阐释匹多莫德有效性。

而我国生产企业目前尚未公开作出将进一步阐释匹多莫德有效性的说明。对此,当《每日经济新闻》记者询问是否能够提供当时的临床试验数据来证明疗效时,仙琚制药(7.520, 0.06, 0.80%)证券事务代表表示,其手中没有相关数据,无法提供。

当记者问及是否需要协调相关部门才能拿到数据时,上述仙琚制药证券事务代表表示,没有必要将数据提供给媒体。如果是食药监部门对自己之前批出的药有疑问,食药监总局“开口”了,才会提供相应的数据。“其他的情况我们不可能提供的。”她说。

并且,该人士以此前引发争议的莎普爱思(12.120, 0.05, 0.41%)为例,表示对于莎普爱思的疗效情况,也是由食药监总局对莎普爱思提出要求,包括做一致性评价等。

为此,记者已经向国家食药监总局发送采访函,询问匹多莫德临床数据,以及企业所言的上市及有效的说法是否正确等问题。

对于目前社会上对匹多莫德疗效的争议与质疑,记者询问是否会公布临床试验数据来证明疗效时,上述仙琚制药证券事务代表直言,目前应该不会。原因在于目前并没有新数据来进行临床数据的更新,所以没有义务去披露相关数据。

2月1日,对于记者有关匹多莫德的询问,江苏吴中证券事务代表陈佳海表示,“我们该说的都说了,我们只占市场份额的百分之五点几。”

陈佳海表示,记者应该去找主导厂家咨询。

不过,记者注意到,米内网数据显示,江苏吴中在公立医院的市场份额除2015年略微落后于北京朗依外,2013年、2014年、2016年在公立医院市场份额均处于第一。值得注意的是,2016年,吴中医药在公立医院市场份额突破30%,占比达31.95%。

在此情况下,冀连梅与上述三甲医院儿科药师均认为,应当对匹多莫德启动再评价,把疗效和安全性都研究清楚。“匹多莫德更应该启动再评价而不是一致性评价,一致性评价是指原研药的疗效与数据已经非常科学可靠证实疗效和安全性了,然后再看仿制药能否达到其水平。但是匹多莫德的原研药数据都并不可靠,所以应该启动再评价。”

吉林大学教授朱迅对《每日经济新闻》记者表示,从成本上来考虑,目前证明药品具有疗效最简单直接的就是对外公布临床试验数据。若企业不愿意公布数据,又想证明疗效的话,在对药品有信心的情况下,可以去进行再评价。

朱迅指出,进行再评价需要花费大量的财力与人力,特别是如果要证明匹多莫德对儿童有效,还得要在儿童身上进行临床试验,但由于涉及儿童伦理等方面的情况,推进上难度也比较大。且再评价的疗效验证要按照目前的标准与要求来做,比过去更为严格。

综合分析后,朱迅总结说,有能证明疗效的临床数据最好就拿数据,不愿意拿数据,企业又想继续销售药品,就应该去做再评价。如果不做的话,可能难以再获取信任,药品销售将有可能受到影响。

医师:非必要不建议使用免疫调节剂

正如其说明书显示,匹多莫德是一种辅助用药,多位药师也对记者强调了这一点。

上海一家三甲医院一名医生对《每日经济新闻》记者表示,辅助用药的特点首先是对某种疾病具有辅助治疗的作用,但并不是非用不可的,其中有些药主要起到保健的作用,甚至有些药物并不能明确证明治疗效果。

北京地区一家三甲医院医生也对《每日经济新闻》记者坦言,治疗疾病遵循有理原则,一是要有循证医学证据,有很好的临床随机对照研究证实药物药效才能用药。二是如果没有循证医学证据,在符合疾病发病机制的情况下,必须在能够有把握让病人获益的基础上再进行合理使用。比如艾滋病患者、免疫力低下患者,使用免疫调节剂药品为的是进行合理补充。

冀连梅直言,根据她在美国药房的工作经验,实际上并没有使用提高健康人童的口服免疫增强剂类产品。目前唯一对人体有提高免疫力作用的药品是疫苗。“但是疫苗也不需要长期吃,一般就是打一次,或者分年龄段打几次。打完了之后,疫苗模拟外来自然界的病毒,或者是细菌诱发我们人体产生相应的抗体,然后这个抗体在体内留存,下次有真的病毒或细菌进攻人体时,可以产生一个抵抗力增强的作用。”

冀连梅认为,免疫力低下的帽子不能随便扣。不能说小孩子容易感冒就是免疫力低下。因为小孩子的免疫系统是在不断的发育过程中,一年感冒7、8次都是正常的。免疫力低下的人群的界定有严格的诊断标准,从匹多莫德早期的研究中也可以看出,主要是用于一些肿瘤病人或者痴呆儿(也叫唐氏儿)。

匹多莫德目前存在争议的情况下,是否具有替代产品也值得探讨。

一位湖南儿童医院药师也对《每日经济新闻》记者表示,一般对肿瘤病人等免疫力低下的病人,推荐的也都是更具有针对性的免疫调节药物,譬如胸腺法新、甘露聚糖肽、核苷酸等药物。与上述药品相比,该医生表示,匹多莫德更像是个“万金油”。

据米内网数据,在2016年中国城市零售药店终端化学药免疫刺激剂通用名TOP20中,匹多莫德排在首位。最畅销的剂型为溶液剂,占比达63.57%。

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