第一财经记者专访之前，王金湖刚刚接受了一位患儿母亲的咨询。
王金湖是浙江大学医学院附属儿童医院血液肿瘤中心副主任，这位母亲则在为她患肿瘤的孩子寻找缓解方法。这位患儿需要的拉罗替尼抑制剂，在国内尚未获批。近日，受香港疫情影响，唯一的购药渠道被阻断。在超适应症服药23天后，患儿肿瘤明显缩小，但现又因为剂型与购药渠道问题，这位母亲陷入了困境。
在王金湖看来，这种情况在儿童肿瘤领域并不少见。恶性肿瘤已成儿童死亡的第二大因素。相比成人肿瘤，儿童肿瘤类型多且更为复杂。目前儿童肿瘤药物严重匮乏，且因临床研究难度大、周期长，相关药物研发面临多重挑战。
靶向药匮乏
儿童恶性肿瘤有多少种？
上海交通大学医学院附属新华医院小儿血液肿瘤科主任医师袁晓军接受第一财经记者采访时说出了几十种，包含常见的白血病、淋巴瘤、神经母细胞瘤等。
2019年权威医学杂志《柳叶刀·肿瘤学》发布首份评估儿童和青少年癌症的全球疾病负担报告，报告分析称，儿童癌症是继成人肺癌、肝癌、胃癌、结肠癌和乳腺癌之后，全球第六大癌症负担。
中国的情况并不乐观。2017年全球儿童癌症负担最高的地区是亚洲和大洋洲。印度的儿童癌症负担最高，中国位居全球第二。中国每年有3万-4万名儿童肿瘤患者，但这一公开数据并没有达成共识，有太多患儿未能被确诊并统计在内。
在儿童肿瘤的类型分布上，袁晓军分享了一组数据：白血病占儿童肿瘤的30%以上，脑肿瘤占比约20%，神经母细胞瘤则占比7%-8%。儿童肿瘤的形成原因与成人肿瘤不同，大多数儿童肿瘤对于传统化疗药物都比较敏感，再结合手术、放疗等治疗手段，儿童肿瘤的总体预后优于成人。
然而，不同国家间治疗效果差异巨大。从治愈率来看，欧美发达国家儿童肿瘤的治愈率已达到80%，非洲、印度等资源匮乏地区，治愈率仅为20%。
“我国儿童肿瘤治愈率在逐年提高。中国目前儿童肿瘤总体治疗现状和治疗情况属于全球中等水平，部分肿瘤的治愈率已经非常接近国际先进水平，但仍有约20%-30%的儿童恶性肿瘤，常规治疗方案对其效果并不好，即使用尽目前所有的化疗、手术和放疗等传统治疗方法，仍无法挽救这些孩子的生命，因此迫切需要靶向药物来助力。”
袁晓军以“儿童癌王”著称的神经母细胞瘤举例，低危患者长期生存率达到90%以上，部分IVs期患者甚至不治疗也可以自愈，但高危患者的长期生存率不足30%。现实中70%以上的神经母细胞瘤孩子就诊的时候，肿瘤已经为III期或四期，属于肿瘤“晚期”。她认为，中国神经母细胞瘤的整体治疗水平与国外差距很大的重要原因是缺乏治疗这个癌王的靶向药物。幸运的是，自2022年起，中国神经母细胞瘤儿童已经可以用上专用的靶向药了，但针对其他更多高危和复发儿童肿瘤的药物研发依旧迫在眉睫。
“单靠手术并不能解决所有问题，很多时候，肿瘤药物比手术可能更重要。有研究者发现，儿童肿瘤有它自己的驱动机制，跟成人肿瘤驱动的突变基因重合率很低，所以很多针对成人靶点发现的靶向药、小分子药都无法直接应用于儿童。”王金湖曾提到。
目前海南博鳌乐城先行区应用的儿童肿瘤药物有三个，达妥昔单抗β于2021年已经获批上市，司美替尼用于神经纤维瘤病1型，那昔妥单抗用于治疗1岁及以上儿童和成人患有复发性或难治性骨髓高危神经母细胞瘤。百济神州引进的GD2单抗也已通过博鳌乐城先行区研究，最终快速审批，应用于临床。
根据智慧芽数据显示，儿童肿瘤药领域全球相关专利约3300件，美国技术密集程度最高。近几年，中国研发增速较快，排名第二。
商业动力何来
研发儿童肿瘤药物，药企往往缺乏商业动力。
儿童药物研究数量少，主要因为儿童肿瘤的突变数量比成人少很多，在研发上更耗费成本和时间精力。美国的儿童药物临床研究，一般需要8至14年才能出结果，超长周期对企业形成极大压力。即便是诺华等全球大药企也会望而却步。
“儿童肿瘤研究严重不足，近30年，全球为儿童肿瘤开发的新药仅为个位数。GD2抗体是非常少见的例子。”拾玉儿童公益基金会秘书长李治中在2021年的一场演讲中表示：“我在诺华工作过几年，曾经想做过一个儿童肿瘤药物，但很快被老板否定掉，说这个没有市场价值。”
李治中提到的GD2抗体是治疗神经母细胞瘤的一种特效药物。2020年年底，制药公司Y-mAbs Therapeutics靶向GD2的单抗药物获得FDA批准上市，成为全球第三款获批的GD2抗体药物。Y-mAbs Therapeutics是一家规模不大的，成立于2015年的公司。
“很多药在开发初期，都被认为没有市场价值，直到有小公司做出来，以几十亿的价格被大公司购买。”李治中说：“所以，有没有市场价值纯粹取决于做不做，做出来就有市场价值。”
在2021年，国内制药企业百济神州引入了GD2单抗。要知道，百济神州进入儿童肿瘤领域布局的时间并不长，由于商业化前景不明朗，这款药物的引进一度在公司内部引起争论。
“我们进入儿童肿瘤领域也是刚刚开始，先是从发现有需求，然后实现了GD2单抗引进，在引进的过程里也没有那么顺利。”百济神州副总裁刘焰此前接受第一财经采访时表示：“毕竟作为一家商业公司，从利润的角度，引进这样的药物的确不是为了挣钱。”
目前，在儿童肿瘤领域，百济神州有两款相关产品，一个是GD2单抗，另一个是CD3-CD19双特异性抗体，用于治疗急性淋巴细胞白血病。
近年来，中国出台了多项指导意见，开始重视儿童肿瘤药的研发，但由于尚未出台具体鼓励措施，企业对于儿童肿瘤药物的研发依然动力不足，相关的临床试验更是少得可怜。
在王金湖看来，儿童肿瘤药的临床试验要考虑到更为复杂的内容，包含伦理和知情同意、口服药物剂型等。例如成人的胶囊制剂，1岁-2岁的儿童无法吞食，需要研发新的剂型，由此成本增高。所以，在临床试验的实际操作中，由于儿童人群年龄的特殊性，企业预期的效率可能会受影响。
国内药企初起步
“政策对药企还没有产生直接的帮助。企业如果开发儿童肿瘤的新药，在如何提高效率、降低成本等方面还没有特别明确的路径。“李治中评价道。
部分国家已经开始鼓励难治或复发的儿童肿瘤患者参加临床试验。王金湖告诉第一财经记者，如果在临床医学中心平台上，有多个药企的多种药物在做儿童适应症的扩展或开发儿童新药，那么儿童就会获得更多参与新药临床试验的机会。假设一个靶点在儿童肿瘤的阳性率为1%，有20种药在做临床试验，患儿就有20%的机会参与到新药临床试验。
他认为中国同样需要有更多规模较大、水平较高的研究中心作为平台，与药企、研发单位合作。这样患者比较集中，能够提高临床试验的效率，降低操作难度。当然，建立比较成熟的儿科临床试验的平台需要积极政策来引导。
“药物能进入临床实验，成功当然很好，即使不成功也会留下非常重要的数据，为未来孩子的康复，为未来的孩子长大奠定基础。”李治中说。
基于儿童临床研究的难度，用真实世界的数据，即相关的诊疗数据来补充研究儿童肿瘤药，有望缩短药物研发周期。
零氪科技高级医学总监高瑛认为，真实世界数据(RWD)产生真实世界证据(RWE)的过程有利于儿童肿瘤药物研发，帮助提高研发效率，包括研究周期、研究成本都会发生积极的变化。“最大的难度在于真实世界的数据质量。要把现有的数据发挥最大价值，就需要通过数据治理，把诊疗级别的数据转变成研究级别数据。”
近年来，国内已经有不少药企开始在儿童肿瘤领域尝试开拓。君实生物、贝达药业、正大天晴、恒瑞医药、齐鲁制药、复星医药等都积极参与其中。
王金湖表示，除了传统大药企，在中国还有较多的新锐中小药企，开始关注和投入到儿童肿瘤药的发展。“引进也好，转化也好，越来越多的工作在开展。在多方的努力下，中国会慢慢形成良好的研发氛围，最终实现发现相应问题，都能够有对应的药物可用。”
